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大众118印刷图库免费2018财年FDA药品GMP警告信分析

发布时间:2019-02-26 点击量:
本文详细分析了2018财年FDA发布的药品GMP警告信,并与2013财年—2018财年进行趋势比较。GMP情报计划(intelligence program)密切关注监管部门对执法行动的评估,涉及FDA 483表格(现场检查报告)、警告信、没收、召回及同意判决书(consent decree agreements)。生产商和发起人据此识别FDA检查员关注的新动向,并采取行动解决或纠正企业自身的类似情况。《ICH Q10:药品质量体系》第4.2节规定,“监测影响药品质量体系的内部和外部因素”,包括“新法规、指南和质量问题······”。执法行动应作为Q10中质量体系的一个组成部分加以监测。FDA在执法行动上比其他卫生监管机构公开透明,并鼓励读者关注加拿大卫生部(药品及健康产品检查、检查追踪(Inspection Tracker))、欧盟GMPD非合规报告和WHO关注通知(Notices of Concern)发布的信息。
 
文章中2018财年(2017年10月1日—2018年9月30日)的数据基于2019年1月1日前发布的药品GMP警告信。2018年非处方药(OTC)产品的数据收集也截至2019年1月1日。解决部分政府部门关闭问题后,FDA已恢复发布警告信,数据可能会有所增加。因此,文中的OTC生产商警告信数量可能少于实际数量。
 
文中使用的术语“配药药房(相当于医院制剂的药房)(compounding pharmacy)”包括外包设施,法律认定其为药品生产商的一个类别。虽然这些场地位于美国,但本文中将“配药药房”与美国境内药品生产场地区分开来。FDA于2013年11月根据《食品药品与化妆品法案(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act,FDCA)》修正案提出(医院制剂)配药外包设施的概念。并于2018年12月发布指南草案《FD&CA 503B 条款配药外包设施符合cGMP指南》,外包设施应遵循cGMP法规。
 
文中的内容、表格及数据涉及以下三个方面:
1.与警告信有关的生产类型(API、制剂、API和制剂、配药药房/外包设施)和国家;
2.发布警告信的具体目标,包括OTC、药品生产商、数据完整性和合同加工(contracted operations);
3.GMP检查与执法行动之间的时间间隔,包括发布警告信或进口警报。
以下是值得关注的发现和趋势的重点,后续将详细分析:
(1)  药品GMP警告信的数量持续增加,从2015财年的42封,增至2016财年102封,2017财年114封,2018财年127封(见表1和图1)。
(2)  就国家而言,中国生产商收到的警告信数量最多,达24封警告信(这个数字不能代表中国企业的不合规数量增加,因为中国企业到美国申请NDA和ANDA的数量逐年增加),美国企业收到22封,也不少(见表1和表2)。
(3)  2018财年收到警告信的生产商有一类是OTC非处方药生产商,有53%的警告信向OTC生产商发布。这与几年前开始FDA将配药药房和外包设施作为执法重点的情况类似(见表3和图4)。
(4)  2018年OTC生产商收到的警告信数量与2017年相比翻了一倍多,从17增加至39封。有更多的国家(10 vs 7)收到警告信(见表3和图4)。
(5)  延续去年的模式,收到警告信的药品生产场地数量比上一年增加了一倍多。这可能与收到警告信的OTC生产商数量急剧增加有关(见表1和图2)。
(6)  配药药房/外包设施继续受到FDA的执法关注。然而,FDA已经扭转了局势,配药药房/外包设施更加规范,对这类设施发布警告信的数量及百分比连续两年下降(见表1和图1)。
(7)  除配药药房和外包设施外,FDA继续将执法行动集中在美国境外。向国外企业发出的警告信的数量是国内的三倍多(见表1和表2)。
(8)  向合同生产商/实验室或未对其合同加工进行适当监管的企业发出至少20封警告信。从2017年开始这已经成为一个FDA关注的焦点问题(见表4)。
(9)  2018财年,向美国境外生产场地发出的73封警告信中有48封与进口警报有关。48封警告信中,32封发给印度、中国和韩国企业。其中中国收到警告信的24家企业中有21家收到进口警报(见表5)。
(10) 对于美国境外的企业,涉及数据治理( data governance)/数据完整性(data integrity)缺陷的警告信百分比从2016财年的81%降至2018财年的60%。发给美国企业警告信的数量从2016财年的73%降至2018财年的45%。除发给配药药房的警告信外,57%的警告信提到数据完整性缺陷,低于2016财年的79%(见表6和图5)。
(11)  所有类别的检查和发出警告信之间的时间间隔持续缩短,向美国境外场地发布警告信的时间明显缩短。在检查完成后向配药药房和外包设施发出警告信所需的时间最长。检查与发布进口警报之间的时间间隔是检查与发布警告信之间的50%(见表7、表8、图5及图6)。
警告信数据分析
表1显示,药品GMP警告信数量从2015财年到2016财年增加了一倍多,但在2017财年和2018财年仅呈小幅度增加。
 
对于FDA持续高度关注的配药药房,可能由于已遵循GMP标准,或大部分已停止配制无菌注射药品,发布警告信数量已连续两年呈现下降趋势。
 
2018财年向API场地发布的警告信数量与2017年相比略有下降。
 
而向药品生产场地发布的警告信数量从2017财年47封增至2018财年73封,增加了50%以上。这可能是由于向OTC生产商发布的警告信数量增加(从2017财年17封增加至2018财年39封)。
 
2018财年,FDA向顺势疗法药品生产商发出3封警告信,向人体细胞和组织产品生产商发出4封警告信。
 
FDA继续执行自由裁量权(enforcement discretion),并在危及公众健康时采取执法行动。预期2019年以后对人类细胞和组织产品生产企业发布的警告信数量有所增加。
 
最后,虽然未用图表说明,但FDA经常引用工艺验证缺陷项目也值得关注。即,FDA检查中发现由于未能按持续工艺监控计划确保生产工艺处于可控状态的缺陷,涉及所有剂型药品的生产,包括口服、外用剂型以及无菌注射剂。
 
大众118印刷图库免费表2显示了美国在境外发布警告信的地理分布,在2013财年—2018财年,中国是收到警告信数量最多的国家。印度位居第二,欧洲紧随其后。在过去的4年中,FDA向中国发布的警告信数量持续增加,发给印度的警告信数量则趋于稳定。在2013财年—2018财年收到警告信的欧洲国家包括:爱尔兰、西班牙、捷克共和国、意大利、葡萄牙、丹麦、奥地利、荷兰、德国、匈牙利、英国和瑞士。图3A和图3B表明,亚洲地区(日本、中国、印度、台湾和香港)大约占美国境外地区GMP警告信发布数量的71%,与2013财年—2018财年期间的比例相同。2018财年和2013财年—2018财年期间,欧洲收到的警告信分别占12%和16%。随着美国和欧盟达成互认协议,到2019年,发给欧洲的警告信数量是否会减少,值得期待(该互认协议于2018年11月28日生效,包括20个欧盟卫生部门,其余的欧盟卫生部门预计将在2019年7月之前加入)。
 
大众118印刷图库免费2018财年FDA对全球OTC生产商的关注引人注目,让人想起2014年开始FDA对配药药房和外包设施的关注。表3和图4显示了过去11年向OTC生产商发出的警告信数据。于2017年出现显著变化,并于2018年再次增加。由于在2019年初会发布2018年的额外警告信,因此实际2018财年的警告信数量可能会超出此处报告的数据。
 
中国和美国OTC生产商各收到10封警告信,韩国收到5封,欧洲收到4封。另外6个国家分别收到1封、2封或3封警告信。在2017财年至2018财年间,中国和韩国收到GMP警告信数量的增长速度都超过了两倍。收到GMP警告信的国家数量从2017年的7个增加到2018年的10个。
 
 
大众118印刷图库免费对合同生产商和实验室进行审查
2018财年GMP警告信继续聚焦于合同外包活动,并预见未来会持续。其中至少有20封警告信提到了合同外包活动。美国境内药品生产场地(不包括配药药房)收到的警告信数量中21%与合同生产或检测直接相关。韩国、中国和美国分别有5家企业,欧洲有3家,澳大利亚有2家,如表4所示。
 
与警告信相关的进口警报
FDA向美国境外地区共发布73封GMP警告信,其中47封因未遵循GMP或拒绝检查而发布进口警报。这意味着,收到警告信中64%的企业不仅需付出纠正警告信中问题的成本,而且无法在美国销售产品(不包括FDA认定的医疗必需品)。在多数情况下,这可能对企业造成经济危机。表5显示了2018财年与警告信相关的进口警报地区分布。总的来说,收到警告信相关进口警报的企业中68%为中国、印度和韩国企业。每个国家都可能向其他地区发布进口警报,但未必与GMP警告信相关。
 
引用数据完整性缺陷的GMP警告信
表6显示了美国境内外发布警告信的数量,其中包括数据治理和数据完整性方面的缺陷。但未分析向配药药房发布的警告信。涉及数据完整性缺陷的警告信继续认定企业未遵守的既定规则(predicate rule)。图5表示,美国和澳大利亚收到的引用数据完整性缺陷的警告信数量占比在2016财年—2018财年期间持续下降,或许局势已经扭转,但未来仍需继续努力彻底解决这个问题。
 
 
大众118印刷图库免费GMP检查与发布警告信之间的时间间隔
表7和图6显示了2013财年—2018财年GMP检查与发布警告信(或进口警报)之间的时间间隔。三个主要类别的数据均显示:检查与发布警告信的时间间隔缩短了。美国境外地区的变化明显,从2016财年的10.4个月缩短到2017财年的8.0个月。配药药房的检查与警告信发布的时间间隔最长(12.6个月),但与2016财年(13.1个月,最高点)相比缩短约半个月。
 
大众118印刷图库免费表8和图7显示,与2017财年相比,2018财年检查与执行进口警报的时间间隔缩短。这些数据仅包括与警告信相关的进口警报数据,无法代表对未收到警告信的企业实施进口警报的时间间隔。虽然只有近三个财年的数据,但可以看出时间间隔一直呈缩短趋势。进口警报包括外国企业未遵循GMP(进口警报66-40)和拒绝检查(进口警报99-32)而发布的进口警报。
 
结论
2018财年FDA发布的药品GMP警告信数量再次增加,但并不显著。
 
尽管局势逐渐扭转,连续两年发布的警告信数量和百分比下降,但配药药房和外包设施将继续受到执法部门的关注, 2019财年是否出现类似的下降趋势有待观察。
 
合同生产商及其发起人今年再次成为焦点,希望其持续受到FDA的关注。若发起人因合同生产商的原因遭受经济损失(如由于合同生产商的原因导致产品批准延迟或必须停产),则其会承担起认真选择并监督合同生产商的责任。
 
2018财年警告信的重点类别是OTC药品生产商。总的来说,这类生产商不遵循GMP的基本要求,包括缺乏有效的质量管理部门、依赖供货方的检测证明而没有对购进物料和组件进行检测、产品上市前的检验放行,以及缺乏实时数据支持标签的有效期(expiry labeling)。
 
2019财年,GMP警告信执法行动存在以下趋势:
•尽管警告信和召回数量逐年增加,但仍持续关注配药药房和外包设施;
•继续关注数据完整性和数据治理;
•继续关注OTC生产商,由于该产品涉及人数众多,且从警告信中观察到OTC生产商未了解和遵循GMP;
•合同生产商和实验室以及签订外包服务合同的人员将继续受到FDA的关注;
•根据FDA和EMA验证指南的要求,工艺验证可能会持续受到关注,特别是正在进行的工艺监控;
•干细胞产品生产商与人体组织和细胞产品生产商对公共健康产生潜在影响,且FDA将对该领域改善基于风险的执法重点。FDA在2020年之前一直在行使执法自由裁量权,届时这些企业可通过提交IND进行申请,这些产品目前不属于BLA或NDA申请的审评类别。

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